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Interacción de la proteína-tirosina fosfatasa SHP-1 y la proteína-tirosina kinasa FLT3 constitutivamente activada en las enfermedades malignas mieloides: Un nuevo factor pronóstico.

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La búsqueda de factores pronósticos que permitan entender la heterogeneidad en laevolución de los pacientes diagnosticados de neoplasias mieloides ha dado paso a ladenominada "terapia adaptada al riesgo". Un buen ejemplo de ello son las mutacionesque afectan al dominio transmembranoso (ITD) y el dominio tirosina cinasa (D835) delreceptor de superficie celular de las células hematopoyéticas fms-like 3 (FLT3) queconstituye un conocido factor pronóstico en las leucemias aguda mieloblásticas (LMAs)y, en menor medida, en los síndromes mielodisplásicos (SMDs). En un análisis de 208pacientes diagnosticados de LMA hemos detectado en un 24% de pacientes mutacionesque afectan a FLT3, 42% en pacientes diagnosticados de leucemia promielocítica y 17%en leucemias secundarias. Cuatro pacientes mostraban mutaciones tanto ITD comoD835. 94% de los pacientes que presentaban mutaciones de FLT3 eran clasificables enel riesgo intermedio citogenética descrito por el MRC. Desde un punto de vistapronóstico, la presencia de mutaciones de FLT3 se asoció con una peor supervivencialibre de enfermedad y supervivencia libre de evento tanto en la serie global como en lospacientes con citogenética de riesgo intermedio. Por otra parte nuestro grupo habíadescrito recientemente el valor pronóstico que la expresión de SHP-1, una tirosinafosfatasa clave en la hematopoyesis y de la que se han descrito alteraciones molecularesque la implican en la fisiopatología de la policitemia vera familiar, neutropeniacongénita, SMD y LMA, puede tener en los pacientes con síndromes mielodisplásicos(Mena-Duran et al, Br J Haematol 2005). Así aquellos pacientes en los que progenitores hematopoyéticos expresaban SHP-1 por inmunohistoquímica progresabanmás rápidamente a leucemia aguda y tenían una supervivencia recortada. Chen et al.(JBC, 2005) mostró que FLT3 silencia la actividad de la tirosina fosfatasa SHP-1 através de un mecanismo desconocido. En una serie de 235 pacientes diagnosticados deLMA y SMD en los que se ha estudiado la existencia de mutaciones de FLT3 ademáshemos estudiado la expresión del gen PTPN6 (SHP-1) por inmunohistoquímica y PCRen tiempo real. La asociación de mutaciones de FLT3 y abolición de la expresión deSHP-1 se asoció a una supervivencia recortada en pacientes jóvenes que ademáspresentaban una forma biológica de enfermedad más agresiva hiperleucocitaria.Nuestros resultados abren la posibilidad de que el desarrollo de fármacos queincrementen la actividad fosfatasa pueden jugar un papel importante en la terapia de lasneoplasias mieloides.