6533b81ffe1ef96bd12778fa

RESEARCH PRODUCT

Mildronāta protektīvās aktivitātes izpēte ar diabētu saistīto kardiovaskulāro slimību modeļos

subject

description

Mildronāta protektīvās aktivitātes izpēte ar diabētu saistīto kardiovaskulāro slimību modeļos Anotācija Otrā tipa cukura diabēts ir slimība, kam raksturīgi glikozes un lipīdu metabolisma traucējumi. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir paaugstināts daudzu slimību attīstības risks, tai skaitā kardiovaskulāro. Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka diabēta komplikāciju un citu patoloģiju attīstība ir saistīta ar hiperglikēmijas līmeni asinīs un glikozes koncentrācijas samazināšana veicina kardiovaskulāro notikumu incidences samazināšanos. Mildronāts ir karnitīna biosintēzes inhibitors, kas, samazinot taukskābju oksidāciju, aizsargā miokardu išēmijas-reperfūzijas laikā. Kaut gan ir zināmi mildronāta efekti uz taukskābju metabolismu, tomēr nav pētīta mildronāta lietošanas ietekme uz glikozes metabolismu. Mēs noskaidrojām mildronāta ietekmi uz glikozes metabolismu veselos dzīvniekos, kā arī mildronāta ietekmi uz diabēta attīstību eksperimentālajā 2. tipa diabēta modelī – Goto-Kakizaki (G-K) žurkās. Tā kā 2. tipa diabēta pacientiem ir paaugstināts aterosklerozes un miokarda infarkta attīstības risks, mēs arī pētījām mildronāta ietekmi uz aterosklerozes attīstību un mildronāta kardioprotektīvā efekta attīstības dinamiku. Pētot mildronāta lietošanas ietekmi uz glikozes metabolismu veselos dzīvniekos, secinājām, ka trīs nedēļu mildronāta kurss samazina glikozes koncentrāciju asinīs tukšā dūšā un stimulēja insulīna stimulēto glikozes uzņemšanu izolētā peles sirds modelī in vitro. Paaugstinātā glikozes uzņemšana varētu būt skaidrojama ar paaugstināto GLUT-4, insulīna receptora un piruvāta dehidrogenāzes kompleksa enzīmu ekspresiju. G-K līnijas žurkās mildronāta terapija samazināja glikozes koncentrāciju asinīs tukšā dūšā un pēc ēšanas, samazināja aortas kontraktilitāti pret fenilefrīnu, bet eksperimentālajā sirds infarkta modelī in vitro samazināja nekrozes zonu. Mildronāta terapija arī samazināja neiropātisko komplikāciju smagumu G-K līnijas žurkās. Apolipoproteīna E un zema blīvuma lipoproteīnu receptora dubultnokaut (apoE/LDLR-/-) peļu aterosklerozes modelī, mildronāta lietošana samazināja aterosklerotisko pangu veidošanos aortā. Mildronāta antiaterosklerotiskā darbība varētu būt skaidrojama ar samazināta superoksīda anjona rašanos aortās un uzlabotu endoteliālo NO sintēzi. Mildronāta ievadīšana 28 dienu kursa veidā izraisīja karnitīna koncentrācijas samazināšanos un GBB koncentrācijas palielināšanos gan asins plazmā, gan sirds audos. Maksimālās karnitīna un GBB koncentrāciju izmaiņas tika sasniegtas 14. dienā pēc mildronāta ievadīšanas sākuma. Eksperimentālajā sirds infarkta modelī in vitro, tika atklāts, ka mildronāts statistiski ticami samazina nekrozes zonu tikai pēc 14 dienu lietošanas un pastāv korelācija starp nekrozes zonu un GBB, kā arī mildronāta koncentrāciju asins plazmā. Iegūtie zinātniskā darba rezultāti pirmo reizi parāda, ka mildronāts regulē glikozes metabolismu un ar to saistīto gēnu ekspresiju, kā arī samazina aterosklerotisko bojājumu attīstību. Bez tam, rezultāti ļauj secināt, ka nepieciešama 14 dienu mildronāta terapija, lai attīstītos statistiski ticams mildronāta kardioprotektīvais efekts, kas nezūd uz 2. tipa diabēta fona. Balstoties uz iegūtajiem rezultātiem, varam secināt, ka mildronāta lietošana 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar citām kardiovaskulārajām slimībām varētu mazināt ar 2. tipa diabēta saistīto kardiovaskulāro slimību attīstību. Atslēgvārdi: mildronāts, karnitīns, GBB, 2. tipa cukura diabēts, ateroskleroze, išēmija-reperfūzija, metabolā terapija.