6533b82afe1ef96bd128c662

RESEARCH PRODUCT

Alfavīrusu vektoru izstrāde makrofāgu aktvācijai vēža imunoterapijā

subject

description

Audzēju-iefiltrējošiem makrofāgiem piemīt gan spēja veicināt audzēja attīstību, gan inhibēt, attiecībā no to aktivācijas stāvokļa. In vitro pētījumos ir ticis parādīts, ka, iedarbojoties ar interferonu-g (IFN-γ) kopā ar Toll-like receptora (TLR) ligandu, tika ierosināts M1 makrofāgu fenotips, kas tiek asociēts ar audzēja iznīcināšanu. Audzēja imūnterapiju varētu nodrošināt M1 makrofāgu fenotipa inducēšana audzēju-iefiltrējošos makrofāgos. Šajā darbā mēs izvērtējām Semliki meža vīrusa (SFV) vektoru potenciālu makrofāgu aktivācijā pret vēzi. SFV tika izmantots, lai konstruētu replikācijas defektīvus konstruktus ar ieklonētiem peļu audzēja nekrozes faktora (mTNFα), peļu IFNγ un cilvēka IFNγ gēniem. Lai noteiktu SFV-mIFNγ vektora ekspresēta mIFNγ (vd-IFNγ) efektus in vitro, no peļu kaula smadzenēm izdalīti makrofāgi (BMDM) tika aktivēti ar vd-mIFNγ, un ietekme uz Lewis plaušu karcinomas (LLC) šūnu proliferāciju tika izmērīta. Mēs parādījām, ka vd-mIFNγ sinerģē ar TLR2 un TLR7 ligandiem, lai aktivētu makrofāgus un inhibētu LLC šūnu augšanu koncentrācijas atkarīgā manierē. Kā arī tika parādīts, ka vd-mIFNγ varētu tikt izmantots paaugstinātai makrofāgu aktivācijai uz vēža supresīvu fenotipu caur TLRs. Tika izvērtēts SFV-mIFNγ vektora efekts atsevišķi vai kopā ar TLR2 uz peļu dzīvildzi un audzēja attīstību pēc i.t. injekcijas LLC audzēja modelī NSG pelēs. Vislabākos dzīvildzes rādītājus uzrādīja SFV-mIFNγ kopā ar TLR2, bet audzēja inhibīcija tika novērota gan SFV-mIFNγ, gan SFV-mIFNγ + TLR2 liganda grupai. Šie rezultāti parādīja, ka SFV-mIFNγ var tikt izmantots kā terapeitisks līdzeklis vēža imūnoterapijā.