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Estudio de la variación a largo plazo de los parámetros bioquímicos metabólicos en pacientes con obesidad mórbida e intervenidos mediante bypass gástrico laparoscópico

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INTRODUCCIÓN La Obesidad es ya uno de los mayores problemas de salud pública en los países occidentales y se prevé que en un futuro cercano sea una verdadera epidemia. La naturaleza de este problema no es estética, como es habitual que se valore en nuestro entorno social. Tiene un sinfín de repercusiones. Empezando por las comorbilidades metabólicas que la acompañan, las complicaciones osteoarticulares que desencadena o simplemente el rechazo social que muchas veces genera. Todo ello sumado, da lugar a una pérdida importante de esperanza de vida y de la calidad de la misma. La consecuencia fundamental de la Obesidad y que provoca el mayor riesgo de morbilidad y, sobre todo de mortalidad, es el riesgo cardiovascular. Alteraciones como la dislipemia, la diabetes mellitus o la HTA, acompañantes frecuentes del paciente obeso y que asociadas conforman el síndrome metabólico, provocan un daño vascular que a la larga puede aumentar el riesgo cardiovascular de estos pacientes. Por otro lado, la cirugía bariátrica, desarrollada en sus fundamentos entre los años 60 y 90 del siglo XX y que, con la aparición de la laparoscopia ha experimentado una eclosión espectacular, ha surgido como una alternativa terapéutica válida para estos pacientes. Sin embargo, el objetivo final de toda intervención bariátrica no es únicamente la pérdida de peso. En nuestra opinión, éste es un objetivo secundario, ya que el principal es mejorar el riesgo cardiovascular de estos pacientes y, por añadidura, su esperanza de vida. Esto se consigue mejorando la HTA, las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (prediabetes o diabetes mellitus) o la dislipemia como elementos formadores del síndrome metabólico. Estas entidades metabólicas tienen un reflejo bioquímico que se puede medir en sangre (glucemia, insulinemia, niveles de triglicéridos o de lipoproteínas de colesterol…) o en la exploración física con la toma de Presión Arterial mediante esfingomanómetro. Los cambios ponderales a largo plazo, producidos después del bypass gástrico están bien estudiados, pero falta ver la evolución de estos parámetros bioquímicos más allá de los dos primeros años de la intervención. Nuestro objetivo al realizar esta tesis es evaluar la variación de estos parámetros (especialmente los denominados metabólicos) entre el estado basal del paciente (al principio del tratamiento) y después de la intervención. Y fundamentalmente, si esta variación se mantiene a largo plazo, es decir, a los cinco años de la intervención. No se trata de evaluar a los pacientes diabéticos o dislipémicos, si no de evaluar a la cohorte completa de pacientes intervenidos entre dos momentos de tiempo y valorar si existe un beneficio metabólico que se mantiene a largo plazo y que redundará en un menor riesgo cardiovascular en estos pacientes. Si logramos mejorar el estado metabólico de nuestros pacientes y, además, esta mejora se mantiene a largo plazo, no sólo estamos mejorando su calidad de vida, sino que estaremos dándoles años de esperanza y de calidad de vida por la reducción del riesgo cardiovascular. HIPOTESIS DE TRABAJO En esta tesis nos planteamos la siguiente hipótesis: “con una intervención quirúrgica bariátrica (bypass gástrico laparoscópico), se puede conseguir y mantener una reducción ponderal significativa en pacientes con obesidad tipos II (con comorbilidad asociada), III y IV. Y si, al mismo tiempo, se logran mejorar los factores de riesgo cardiovascular y metabólico presentes en estos pacientes y, por tanto, reducir su morbimortalidad cardiovascular. Finalmente y, tal vez lo más importante, si esta reducción ponderal y mejora de parámetros metabólicos y bioquímicos se mantiene a largo plazo (5 años después de la intervención).” OBJETIVOS Nos planteamos un estudio prospectivo en pacientes con Obesidad grados II, III y IV a los que se somete a una intervención quirúrgica bariátrica (bypass gástrico laparoscópico) con seguimiento posterior de 5 años y en los que valoramos los siguientes objetivos: Objetivo principal: Conseguir una reducción significativa de los parámetros metabólicos asociados a la obesidad mórbida (parámetros de metabolismo hidrocarbonado y resistencia a la insulina, alteraciones lipídicas e hiperlipoproteinemia, alteración hepática, marcadores de inflamación crónica y otros parámetros de riesgo cardiovascular emergente) después de la intervención quirúrgica. Conseguir que esta reducción significativa se mantenga a largo plazo (5 años). Además de lograr una reducción significativa, debemos conseguir que los valores de los parámetros estén dentro de la normalidad a largo plazo. El fin es lograr reducir a largo plazo la alta mortalidad cardiovascular precoz de estos pacientes. Objetivos secundarios: a) Conseguir una reducción de peso corporal y de IMC significativa frente al basal (previo a la intervención) y que dicha reducción se mantenga a largo plazo. Lograr que los pacientes alcancen un IMC inferior a 35 kg/m2 y/o un % de Sobrepeso Perdido de, al menos, un 50%. b) Conseguir que la intervención quirúrgica sea segura en términos de morbimortalidad quirúrgica. La morbilidad debe ser inferior a un 10 % y la mortalidad inferior a un 1%. c) Conseguir que los pacientes no presenten repercusiones nutricionales ni en los niveles de micronutrientes a largo plazo consecuencia de la malabsorción provocada por el bypass. d) Evaluar la presencia de Síndrome Metabólico en nuestros pacientes y si se logra una curación o remisión del mismo a largo plazo después de la intervención quirúrgica. e) Evaluar en el grupo de pacientes en los que no se logra una pérdida ponderal adecuada (%SPP160 mg/dl) normaliza las cifras cuando se miden 5 años después de la intervención. El 54,8% de los pacientes con descenso de c-HDL (por debajo de 40 mg/dl en hombres o de 50 en mujeres) normaliza las cifras a los cinco años. Respecto a las cifras de triglicéridos, el 80,6% de los pacientes que las tenía alteradas (por encima de 150 mg/dl) las normalizó. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EMERGENTES En los últimos años ha surgido una serie de parámetros de Riesgo Cardiovascular (RCV) denominados emergentes. Entre ellos hemos evaluado la Lipoproteína a y la homocisteína. Lipoproteína a (Lp(a)). Aunque existe un descenso aparente de las cifras de lipoproteína a y al realizar una ANOVA de 1 vía encontramos diferencias significativas, al comparar entre grupos sólo existen diferencias significativas entre la situación basal y los resultados obtenidos en el primer año. A largo plazo no encontramos diferencias significativas respecto al resultado basal ni entre grupos. Los valores basales de Lp(a) se encuentran en el límite alto de la normalidad. Homocisteína. No existen diferencias significativas entre los resultados obtenidos en situación basal y el resto de resultados en el seguimiento. Los valores de homocisteína se encuentran por encima de los niveles de normalidad tanto en situación basal como en el seguimiento. MARCADOR DE ESTADO INFLAMATORIO DE BAJA INTENSIDAD Encontramos una mejoría significativa de los parámetros analizados en situación basal, cuando se comparan con los obtenidos después de la intervención quirúrgica, tanto a corto plazo (primer año y a los 2-3 años) como a largo plazo (5 años). Cuando comparamos entre los grupos después de la intervención, no existen diferencias significativas entre ellos. Es decir, no existen variaciones en este parámetro a largo plazo respecto a los resultados obtenidos en los primeros años de seguimiento. PARÁMETROS DE AFECTACIÓN HEPÁTICA Cuando valoramos las enzimas hepáticas relacionadas con la afectación hepática por la obesidad (GPT, GGT y LDH) encontramos que existe una mejoría significativa de los parámetros analizados en situación basal cuando se comparan con los obtenidos después de la intervención quirúrgica, tanto a corto plazo (primer año y a los 2-3 años) como a largo plazo (5 años). En las enzimas GOT y FA no hemos encontrado diferencias significativas. Es decir, no se modifican con la intervención quirúrgica. PARÁMETROS DE ESTADO NUTRICIONAL Cuando valoramos marcadores nutricionales a largo plazo (albúmina y transferrina) encontramos que a pesar de existir diferencias en la comparación mediante una ANOVA de 1 vía, no existen diferencias a largo plazo en el caso de la albúmina o bien, existe un aumento significativo en el caso de la transferrina. En los marcadores nutricionales de vida media corta (RBP y prealbúmina) también encontramos diferencias en la comparación mediante ANOVA de 1 vía. Sin embargo, estas diferencias son a favor de un aumento a largo plazo en el caso de la RBP. En el caso de la prealbúmina no encontramos variaciones a largo plazo respecto al basal. En ninguno de los parámetros nutricionales estudiados, los niveles se encuentran por debajo de la normalidad, a pesar de las posibles oscilaciones. No se observa malnutrición proteica a largo plazo, a pesar del componente malabsortivo del bypass gástrico. PARÁMETROS DE MICRONUTRIENTES Metabolismo del hierro y sus depósitos. En lo referente al hierro sérico, aunque la comparación mediante el ANOVA de 1 vía resulta significativa (p=0,002), sólo encontramos diferencias significativas entre el hierro sérico basal y el del primer año. A partir del primer año los valores se recuperan. El resto de determinaciones no presenta diferencias significativas entre sí. Ninguno de los valores se encuentra por debajo del nivel considerado como normal. Sin embargo, al analizar los depósitos de hierro (ferritina) sí encontramos un descenso significativo progresivo de las cifras, siendo todos los grupos diferentes entre sí. En cuanto al ISTR, también encontramos diferencias significativas entre los datos obtenidos a los 5 años respecto al basal, con un descenso significativo de las cifras. Ácido fólico y vitamina B12. Al analizar las cifras de ácido fólico, aunque existen diferencias significativas entre grupos, los niveles en el seguimiento son siempre superiores al basal. De hecho, los niveles de ácido fólico a largo plazo son significativamente mayores que los basales. Respecto a los niveles de vitamina B12, existe un descenso significativo de las cifras a los cinco años de seguimiento cuando se comparan frente al basal. No existen diferencias entre los restantes grupos. Es decir, las cifras se mantienen en el seguimiento inicial con un descenso significativo a largo plazo. Magnesio. Encontramos diferencias significativas en los niveles de este parámetro cuando comparamos los valores obtenidas a 5 años frente a los basales y al resto de mediciones en el seguimiento. Existe un descenso significativo a largo plazo. Metabolismo fosfo-cálcico. Respecto al calcio, el análisis inicial mediante una ANOVA de una vía resulta estadísticamente significativo, pero al valorar los resultados entre grupos encontramos que no existen diferencias significativas entre las determinaciones basales y las obtenidas a 5 años. De hecho, los niveles de calcemia se mantienen estables a lo largo del seguimiento. En las cifras de vitamina D encontramos unos niveles basales por debajo de la normalidad. El análisis mediante ANOVA resulta significativo y, al comparar entre grupos, existen diferencias entre los niveles basales y los obtenidos en el seguimiento a un año y a 2-3 años. Las diferencias no son significativas a largo plazo. Los niveles de vitamina D en el seguimiento están por encima de los basales. Por último reseñar la evolución de la hormona paratiroidea (PTH) con una elevación progresiva y estadísticamente significativa de los niveles. Existe una diferencia significativa entre los niveles basales y los resultados a 2-3 años y a 5 años. De hecho, los resultados obtenidos en la medición de PTH a los cinco años se encuentran por encima del nivel máximo normal. SÍNDROME METABÓLICO (SM) Atendiendo a los criterios de la IDF detallados en la introducción de esta tesis, de los 90 pacientes estudiados, 66 (73,3%) presentaban SM al inicio del estudio. Obtenemos una tasa de normalización de Síndrome Metabólico a los 5 años de un 77,3% (51 pacientes de 66). Ningún paciente sin SM al inicio lo ha desarrollado a los cinco años de la intervención. ESTUDIO DE LOS PACIENTES “OBESOS SANOS” Uno de los grupos de pacientes que actualmente está siendo objeto de estudio es el de “obesos sanos”. Es decir, aquellos que, a pesar de la obesidad no han desarrollado alteraciones metabólicas ni cardiovasculares. Para definir el grupo de obesos sanos hemos tomado como referencia la presencia de Síndrome Metabólico (SM). De acuerdo a este criterio, definiremos a los pacientes obesos sanos a aquellos sin criterios al inicio del estudio de SM. Son 24 pacientes. Si fuéramos estrictos con este criterio, deberíamos considerar como Obesos Sanos a los que no presentasen ningún criterio diagnóstico de SM. En este caso sólo encontraríamos a 4 pacientes. Hemos evaluado el estado basal de los pacientes obesos sanos y la evolución de los principales parámetros metabólicos después de la intervención. Al analizar los principales parámetros de riesgo metabólico en los pacientes obesos sanos, observamos que su comportamiento es similar al presentado en la población global. Existe una mejoría muy significativa en todos los parámetros analizados. Los pacientes obesos sanos presentan un estado basal de resistencia a la insulina y de inflamación crónica a pesar de no cumplir criterios de SM. En ellos vemos la misma evolución a que presentan los parámetros metabólicos a largo plazo en la población global de obesos mórbidos. Al comparar los pacientes obesos sanos con los obesos patológicos, encontramos que los pacientes obesos con SM mejoran de forma significativa los niveles de los parámetros metabólicos, pero éstos son peores a largo plazo que los de los pacientes obesos sanos de base. ESTUDIO DE LOS PACIENTES CON FRACASO DE PÉRDIDA DE PESO Con el objeto de profundizar en el análisis de nuestros datos, hemos querido valorar en detalle los resultados obtenidos en el subgrupo de pacientes que han fracasado en alcanzar una pérdida de peso adecuada. Se ha seleccionado una subpoblación de pacientes que a los cinco años de seguimiento no había alcanzado un 50% de porcentaje se sobrepeso perdido (%SPP). Encontramos en nuestra población de estudio 19 pacientes (21,1%) que no alcanzan un 50% de %SPP a los 5 años de la intervención. El promedio de %SPP a los 5 años de la intervención en estos pacientes fue del 40,8%. Al analizar los principales parámetros de riesgo metabólico en aquellos pacientes en los que no existe una pérdida adecuada de peso, observamos que su comportamiento es similar al presentado en la población global. A pesar de la recuperación ponderal estadísticamente significativa a largo plazo, no existe un empeoramiento significativo de los parámetros metabólicos en estos pacientes. O dicho de otro modo, el beneficio metabólico se mantiene en los pacientes con fracaso en la pérdida de peso. Al comparar los pacientes con fracaso en la pérdida de peso con aquellos que presentan pérdida de peso adecuada, encontramos que no existen diferencias significativas en los valores basales de los parámetros. Al comparar los dos grupos al final del seguimiento, encontramos que los pacientes con fracaso en la pérdida de peso presentan resultados significativamente peores que aquellos pacientes con adecuada pérdida de peso en algunos de los parámetros metabólicos estudiados. Estas diferencias no se presentaban en la situación basal. Los parámetros que presentan resultados peores conciernen a la resistencia a la insulina (insulinemia, HOMA-IR y fracción C3), lípidos (colesterol total y triglicéridos) y marcador de estado inflamatorio crónico (PCR ultrasensible), así como un marcador de Hígado Graso No Alcohólico como es el GGT. CORRELACIONES Hemos encontrado un modelo que nos correlacionaría el %SPP a los 5 años de la intervención con las variaciones de la fracción C3 del complemento, de triglicéridos y de la PCR ultrasensible. Hemos encontrado un modelo que nos correlacionaría el Peso alcanzado a los 5 años de la intervención con los valores basales de ferritina y de GPT. Hemos encontrado un modelo que nos correlacionaría la variación de HOMA-IR como representante de la resistencia a la insulina con las variaciones de los triglicéridos, la variación de la fracción C3 del complemento y de la ferritina. O dicho de otro modo, la modificación de la resistencia a la insulina tiene relación con la variación de estos tres parámetros metabólicos. CONCLUSIONES Podemos concluir que, después de una intervención quirúrgica bariátrica (bypass gástrico laparoscópico) realizada en pacientes con obesidad tipos II (con comorbilidad asociada), III y IV encontramos que: 1.- Existe una mejoría estadísticamente significativa de los parámetros metabólicos asociados a la obesidad mórbida: parámetros de metabolismo hidrocarbonado y resistencia a la insulina (glucemia, insulina, HOMA-IR, HbA1c, fracción C3 del complemento y SHBG), alteraciones lipídicas e hiperlipoproteinemia (colesterol total, colesterol LDL y HDL, triglicéridos, apolipoproteínas A1 y B y el cociente Apo B/A1), alteración hepática (GPT, GGT y LDH) y marcadores de inflamación crónica (PCR ultrasensible). 2.- Esta mejoría significativa se manteniene a largo plazo (5 años) sin variaciones significativas. 3.- Los valores de los parámetros metabólicos señalados se encuentran dentro de la normalidad a los cinco años de la intervención. 4.- Los valores de los parámetros de riesgo cardiovascular emergente, como son la lipoproteína a o la homocisteína, no presentan variaciones significativas a largo plazo. 5.- Existe una reducción significativa del peso corporal y del IMC frente al basal (previo a la intervención). Encontramos una recuperación ponderal moderada a los cinco años de la intervención. Sin embargo, sigue existiendo una diferencia estadísticamente significativa entre el peso e IMC basales y los mismos a los cinco años de la intervención. 6.- Un 21,1% de los pacientes no alcanza el objetivo de un %SPP superior al 50%. Sin embargo, estos pacientes también presentan una mejoría estadísticamente significativa y mantenida de los parámetros metabólicos asociados a la obesidad mórbida. 7.- La intervención quirúrgica es segura en términos de morbimortalidad quirúrgica. La morbilidad fue inferior a un 10 % y la mortalidad fue nula. 8.- Los pacientes no presentan repercusiones nutricionales ni en los niveles de micronutrientes a largo plazo como consecuencia de la malabsorción provocada por el bypass. Encontramos un descenso significativo en los niveles de ferritina, ISTR, Mg y vitamina B12, aunque dichos niveles se mantienen por encima de la normalidad. Encontramos un ascenso significativo de los niveles de PTH a los cinco años de la intervención. 9.- Existe una alta prevalencia (73,3%) de Síndrome Metabólico en nuestros pacientes. Encontramos una tasa elevada de remisión (77,3%) del mismo después de la intervención quirúrgica. Esta tasa es estable a largo plazo (5 años). 10.- El grupo de “obesos sanos” (sin presencia de Síndrome Metabólico al inicio) presenta en situación basal un estado de resistencia a la insulina y de inflamación crónica a pesar de no cumplir criterios de SM. Estos pacientes presentan después de la intervención una mejoría significativa y mantenida de los parámetros metabólicos asociados a la obesidad mórbida. De acuerdo a esto, podríamos decir que la cirugía bariátrica se debería plantear de forma precoz a los pacientes con Obesidad Mórbida, incluso antes del desarrollo del SM. 11.- Hay indicios del papel de la fracción C3 del complemento en la fisiopatología de la obesidad y en los efectos del bypass gástrico laparoscópico.