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Regulación de la biogénesis mitocondrial y de la biogénesis ribosomal en la cirrosis biliar secundaria en ratas.

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La acumulación de sales biliares hidrofóbicas en el hígado promueve el desarrollo de la cirrosisbiliar. Ésta patología está asociada con alteraciones de la función mitocondrial, promoción dela fibrosis y remodelamiento del parénquima hepático. Objetivos: Estudiar la biogénesismitocondrial y la biogénesis ribosomal en el hígado cirrótico. Métodos: Se utilizó el modeloexperimental de cirrosis inducida por ligadura del ducto biliar común (BDL) en ratas.Resultados y discusión: a) Estudio de la biogénesis mitocondrial. El hígado cirrótico muestrauna alteración de la regulación a nivel nuclear, con incremento de la fosforilación de NRF-1 y ladisminución de GABP-a. El coactivador PGC-1a, regulador positivo de la función de NRF-1 estádisminuido en el hígado cirrótico. TFAM, importante proteína implicada en el mantenimiento ytrascripción del ADN mitocondrial está disminuida en el hígado cirrótico. Se propone unaalteración del mecanismo de import de proteínas hacia la mitocondria, ya que disminuyen losniveles de TOMM70, que tiene función de receptor de membrana mitocondrial. Se observatambién una disminución de la chaperona mtHSP70 en la mitocondria. Sin embargo, VDAC,proteína con localización membranaria está incrementada en extractos mitocondriales dehígado BDL. Este resultado en coherente con el incremento de TOMM40, importante proteínacon función de canal de membrana, responsable del import de VDAC. Esta alteración en losmecanismos de import son la probable causa del decremento del ADN mitocondrial en elhígado cirrótico. b) Estudio de la biogénesis ribosomal. En el hígado cirrótico se observa unincremento marcado de PCNA, marcador de proliferación, y de la cantidad de ADN. Losmecanismos de señalización citosólica están activados en el hígado cirrótico. Un incremento enlos niveles de fosforilación de ERK1/2 están asociados con un incremento de la fosforilación dec-MYC, regulador de la proliferación desde las tres polimerasas. Se observa también un mayornivel del ARNm y de proteína de UBF, factor de regulación de la trascripción desde la ARN-POLI. En el hígado cirrótico se observa un incremento en los niveles de ARNm de varias proteínasribosomales (rplp0, rpl30, rpl32, rps16), además del ARNm de proteínas responsables delprocesamiento y transporte del ARN ribosomal. Conclusiones: a) La cirrosis biliar está asociadacon una disminución del ADN mitocondrial, debido a una marcada disminución de TFAM. Estefenómeno está relacionado con una alteración de los niveles de las proteínas responsables delimport de proteínas hacia la mitocondria. b) La proliferación celular es activa en el hígadocirrótico. La activación ERK1/2 y la fosforilación de c-MYC son señales implicadas en elincremento de la biogénesis ribosomal. Este mecanismo incluye el incremento de los nivelesde ARNm de genes implicados en la síntesis de ribosomas.