6533b7cffe1ef96bd12592ee

RESEARCH PRODUCT

R-fenibuta efekti neiropātisko sāpju modeļos in vivo

subject

description

Klīnikā fenibutu pielieto kā garastāvokli uzlabojošu, anksiolītisku un nootropu medikamentu. R-fenibuts ((3R)-fenil-4-aminosviestskābe) ir optiski tīra un farmakoloģiski aktīva racēmiskā fenibuta forma. R-fenibuts ir atbildīgs par racēmiskā fenibuta farmakoloģisko aktivitāti, kas korelē ar tā saistīšanos pie gamma aminosviestskābes (GASS)B apakštipa receptoriem. Strukturāli R-fenibuts ir baklofēna ((R,S)-4-amino-3-(4-hlorfenil)sviestskābes) un gabapentīna (GBP, (2-[1-(aminometil)cikloheksil]acetskābes) analogs. GBP pretsāpju darbību nodrošina tā saistīšanās ar lādiņa atkarīgo kalcija jonu kanālu (LAKK) α2–δ subvienību, tajā pašā laikā GBP nesaistās ar GASSB receptoriem, savukārt baklofēns saistās gan ar GASSB receptoriem, gan LAKK α2–δ subvienību. Šī darba mērķi bija noskaidrot R-fenibuta saistīšanās afinitāti ar LAKK α2–δ subvienību in vitro, izmantojot subvienības selektīvu ligandu – radioaktīvo GBP (H3]GBP), un noteikt R-fenibuta efektus neiropātisko sāpju modeļos in vivo, izmantojot formalīna izsaukto ķepas laizīšanas testu un sēžas nerva hroniska bojājuma modeli. Lai noskaidrotu R-fenibuta pretsāpju darbības mehānismus, izmantojām GASSB receptoru antagonistu CGP35348 un S-fenibutu, kurš nesaistās ar GASSB receptoriem. Saistīšanās eksperimentos novērojām, ka ne tikai GBP un baklofēns saistās pie LAKK α2–δ subvienības, bet arī R-fenibuts un S-fenibuts. R-fenibuta saistīšanās afinitāte pie LAKK α2–δ subvienības bija četras reizes lielāka kā pie GASSB receptoriem. R-fenibuts devas atkarīgi (devās 25 un 50 mg/kg) uzrādīja GBP līdzīgus pretsāpju efektus gan formalīna izsauktajā ķepas laizīšanas testā, gan sēžas nerva hroniska bojājuma modelī, salīdzinot ar kontroles grupām. Formalīna izsauktajā ķepas laizīšanas testā R-fenibuta pretsāpju efekts netika bloķēts ar GASSB selektīvo antagonistu – CGP35348. Līdzīgi kā R-fenibuts, arī S-fenibuts uzrādīja pretsāpju efektus sēžas nerva hroniska bojājuma modelī. Iegūtie rezultāti ļauj secināt, ka R-fenibuta pretsāpju efekti, kas novēroti formalīna izsauktajā ķepas laizīšanas testā un sēžas nerva hroniska bojājuma modelī, ir skaidrojami ar vielas saistīšanos pie LAKK α2–δ subvienības, nevis GASSB receptoriem. Iegūtie rezultāti nodrošina eksperimentālus pierādījumus R-fenibuta pretsāpju īpašībām un iespējām to pielietot klīniskajā praksē - neiropātisko sāpju ārstēšanā.