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Estudio de interacciones farmacocinéticas del efavirenz con fármacos metabolizados por el CYP450: sertralina, nortriptilina y rifampicina.

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En este trabajo se han estudiado las interacciones farmacocinéticas del efavirenz (EFV) con tres fármacos metabolizados por el citocromo P450 (sertralina (SRT), nortriptilina (NT) y rifampicina (RFP)), utilizando la rata como animal de experimentación. El EFV se administró por vía intraduodenal (dosis = 10 mg) y los otros fármacos se administraron por vía intraduodenal (SRT y NT) o por vía oral (RFP). La coadministración de EFV y SRT (dosis de 5 mg y 10 mg) dio lugar a niveles plasmáticos de EFV mayores que los obtenidos en el grupo de control (animales administrados solo con EFV). Cuando se administró la dosis de 10 mg de SRT, se obtuvo un incremento estadísticamente significativo en los valores medios de Cmax (75 %), AUClast (78 %) y AUC0-∞ (85 %) de EFV. Sin embargo, el EFV no modificó los niveles plasmáticos de SRT. La coadministración de EFV y NT (dosis de 5 y 10 mg) produjo un incremento en los valores de las concentraciones plasmáticas de EFV, en comparación con los obtenidos en ratas tratadas sólo con EFV. Además, se detectaron aumentos estadísticamente significativos en los valores de Cmax (53 %), AUClast (70 %) y AUC0-∞ (79 %) de EFV en el grupo de ratas coadministradas con 10 mg de NT. Mediante el empleo de microsomas hepáticos de ratas se confirmó la existencia de un efecto inhibidor de SRT y NT sobre el metabolismo de EFV, ya que se observó una disminución en la velocidad de formación del metabolito 8-OH-EFV dependiente de la concentración de SRT (CI50 = 35 µg/ml) y NT (CI50 = 3,5 µg/ml). La administración oral de RFP durante cuatro días, utilizando dosis diarias de 40 y 80 mg, provocó una disminución de las concentraciones plasmáticas de EFV cuando este fármaco se administró como dosis única en el quinto día, en comparación con los niveles plasmáticos de EFV obtenidos en el grupo control. La dosis diaria de 80 mg de RFP dio lugar a disminuciones estadísticamente significativas en los valores de Cmax, AUClast y AUC0-∞ de EFV (43 %, 50 % y 50 %, respectivamente). In this work, pharmacokinetic interactions of efavirenz (EFV) with three drugs metabolized by the cytochrome P450 (sertaline (SRT), nortriptyline (NT) and rifampicine (RFP)) were studied using rats as experimental animals. EFV was administered intraduodenally (dose = 10 mg) and the other drugs were also administered intraduodenally (SRT and NT) or orally (RFP). The co-administration of single doses of EFV and SRT (5 mg and 10 mg) gave rise to higher EFV plasma levels than those obtained in the control group (only dosed with EFV). A statistically significant increase of the mean Cmax (75 % increase), AUClast (78 % increase) and AUC0-∞ (85 % increase) values of EFV was obtained when the 10 mg dose of SRT was employed. However, EFV did not modify the SRT plasma levels. The co-administration of EFV and NT (5 and 10 mg) produced an increase of the EFV plasma concentrations, when compared to those obtained in rats dosed only with EFV, and statistically significant increases of the Cmax (53 %), AUClast (70 %) and AUC0-∞ (79 %) values of EFV were detected in the group of rats co-administered with 10 mg of NT. In vitro experiments using hepatic microsomes of rats confirmed an inhibitory effect of SRT and NT on the EFV metabolism, since the formation rate of the metabolite 8-OH-EFV was reduced in a concentration-dependent way by SRT (IC50 = 35 µg/ml) and NT (IC50 = 3.5 µg/ml). The oral administration of RFP during four days, using daily doses of 40 and 80 mg, provoked a decrease of the EFV plasma concentrations when this drug was administered as a single dose on the fifth day, when compared to the EFV plasma levels obtained in the control group. The daily 80-mg dose of RFP gave rise to statistically significant decreases of the Cmax, AUClast and AUC0-∞ values of EFV (decreases of 43 %, 50 % and 50 %, respectively).