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Das Usher-Syndrom, eine Ziliopathie des Menschen

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ZusammenfassungDas humane Usher-Syndrom (USH) ist eine seltene, komplexe genetische Erkrankung, die sich in kombinierter Taubblindheit manifestiert. Aufgrund der Ausprägung des Krankheitsbilds werden 3 klinische Typen (USH1 – 3) unterschieden. Für eine korrekte Diagnose sind zusätzlich zu den auditorischen Tests im Zuge des Neugeborenenscreens auch frühe ophthalmologische Untersuchungen und eine molekulargenetische Abklärung notwendig. Die bislang 10 bekannten USH-Gene codieren für heterogene Proteine, die in Proteinnetzwerken miteinander in Funktionseinheiten kooperieren. Im Auge und im Ohr werden USH-Proteine vor allem in den mechanosensitiven Haarsinneszellen und den Stäbchen- und Zapfenphotorezeptorzellen exprimiert. In den Haarzellen sind die USH-Proteinnetzwerke sowohl für die korrekte Differenzierung der reizaufnehmenden Haarbündel als auch für den mechanisch-elektrischen Transduktionskomplex essenziell. In den Photorezeptorzellen sind USH-Proteine im Bereich des Ciliums lokalisiert, wo sie an intrazellulären Transportprozessen beteiligt sein dürften. Darüber hinaus ist ein USH-Proteinnetzwerk in den sog. „calyceal processes“, die das Außensegment der Photorezeptorzellen stabilisieren, zu finden. Das Fehlen der „calyceal processes“ und eines prominenten visuellen Phänotyps in der Maus disqualifiziert Mausmodelle als Modelle für die ophthalmologische Komponente von USH. Während Hörstörungen mit Hörgeräten und Cochleaimplantaten kompensiert werden können, gibt es für USH im Auge bislang keine praktikable Therapie. Derzeit werden genbasierte Therapiekonzepte, wie bspw. Genaddition, Applikationen von Antisense-Oligonukleotiden und TRIDs („translational readthrough inducing drugs“) zum Überlesen von Nonsense-Mutationen präklinisch evaluiert. Für USH1B/MYO7A läuft bereits die UshStat-Gentherapie als klinische Studie.