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Redox signaling in acute pancreatitis: roles of PGC-1α and sulfiredoxin

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La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo de la glándula pancreática que conduce frecuentemente a complicaciones locales y sistémicas. En la actualidad, es la principal causa de admisión hospitalaria por enfermedad gastrointestinal y su incidencia ha aumentado considerablemente durante la última década.Entre los mecanismos fisiopatológicos más relevantes en las primeras fases de la pancreatitis aguda se encuentran: la activación intracelular de proteasas, la alteración en la secreción de las células acinares, la activación de la respuesta inflamatoria y la muerte celular. Con frecuencia, estos mecanismos actúan sinérgicamente durante el inicio y la progresión de la pancreatitis aguda. El objetivo general de esta Tesis es hallar nuevos mecanismos involucrados en la regulación redox de la defensa antioxidante y la cascada inflamatoria en la pancreatitis aguda, así como evaluar su impacto en la fisiopatología de esta enfermedad. Los objetivos específicos son: (1)estudiar la regulación redox de la vía de transulfuración en el páncreas con pancreatitis aguda y su contribución a la depleción del glutatión, (2) evaluar el papel de la sulfirredoxina en la regulación de la cascada inflamatoria y la muerte celular en la pancreatitis aguda y (3) evaluar la contribución de PGC-1α en la regulación de la defensa antioxidante y la respuesta inflamatoria en la pancreatitis aguda. La pancreatitis aguda bloquea la vía de transulfuración a través de la nitración de la cistationina β-sintasa. La administración de S-adenosilmetionina en la pancreatitis aguda aumenta la respuesta inflamatoria y la nitración de la cistationina β-sintasa lo que conduce a la acumulación de homocisteína. La sobreexpresión de sulfiredoxina y su translocación a la mitocondria actúan como mecanismos protectores para prevenir el estrés nitrosativo mitocondrial y la necroptosis durante la pancreatitis aguda. Los niveles proteicos de PGC-1α disminuyen notablemente en el páncreas de ratones obesos con pancreatitis aguda. En la pancreatitis aguda, PGC-1α se inactiva, al menos en parte, por acetilación lo que conduce a la inhibición de la expresión de sus genes antioxidantes diana. Durante la pancreatitis aguda, PGC-1α actúa en el páncreas como un represor selectivo de NF-κB respecto de la expresión de Il-6.