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Die Rolle von Zytokinen in der Pathogenese und Therapie chronisch-entz�ndlicher Darmerkrankungen

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Der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa sind chronisch-entzundliche Darmerkrankungen (CED), die durch ihren schubartigen destruierenden Verlauf gekennzeichnet sind. In der Atiopathogenese spielen sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren (Nahrungsbestandteile, bakterielle Antigene) eine Rolle.Eine pathologische Aktivierung des lokalen intestinalen Immunsystems durch bakterielle und andere mukosale Antigene fuhrt zu einer Anderung der Zytokinsekretion intestinaler Makrophagen und der T-Zellen zugunsten proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-12, IL-6 and IFN-γ) sowie zu einem veranderten Migrationsverhalten dieser Zellen. Die Kenntnis der Storung des intestinalen Zytokinprofils, der veranderten Zellmigration sowie der Zellinteraktion fuhrte zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien. In CED-Tiermodellen konnte die Funktion von Adhasionsmolekulen (α4β1, α4β7) erfolgreich gehemmt werden.Experimentelle Ansatze zeigen auch die Wirksamkeit einer Antikorpertherapie gegen kostimulatorische Molekule (CD40L), die fur die Makrophagen-/T-Zell-Interaktion verantwortlich sind.Diese Interaktion fuhrt beim Morbus Crohn zu einer pathologischen Zytokinsekretion. Die bisher erfolgreichsten Therapieversuche beeinflussen spezifisch die mukosale Zytokinmodulation. Einerseits wird versucht, durch Antikorper, die gegen Zytokine (TNF-α, IL-12) oder deren Rezeptoren (TNF-α, IL-6R) gerichtet sind bzw.durch die Hemmung der Zytokinsynthese (TNF-α converting enzyme-antisense Oligonukleotide), eine uberschiesende proinflammatorische Zytokinantwort zu unterbinden.Andererseits soll der Einsatz von antiinflammatorischen protektiven Zytokinen wie rekombinantes IL-10, IL-11 oder IFN-α zu einer Antagonisierung proinflammatorischer Mechanismen beitragen.In klinischen Studien haben bisher Antikorper gegen den Tumornekrosefaktor die besten Ergebnisse erzielt, wobei jedoch auf potenzielle Nebenwirkungen (z.B.Tuberkulosereaktivierung) zu achten ist.