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RESEARCH PRODUCT

Prevention of benzo(a)pyrene-induced mutagenicity by homogeneous epoxide hydratase

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Benzo(a)pyrene and benz(a)anthrancene which, in contrast to the K-region epoxides benzo(a)pyrene 4,5-oxide and benz(a)anthracene 5,6-oxide, are not mutagenic to Salmonella typhimurium TA 1537 in the absence of mammalian enzyme preparations, were activated by liver microsomes from C3H mice, which had not received any pretreatment, to mutagens reverting this tester strain to histidine prototrophy. Addition of epoxide hydratase inhibitors greatly increased this mutagenicity and addition of pure epoxide hydratase reduced it by more than 95% down to the range of spontaneous mutations as observed in absence of any added mutagen. This demonstrates that the metabolic pathway responsible for the mutagenicity of both polycyclic hydrocarbons observed in this system proceeds entirely via an epoxidation pathway and that the responsible metabolites are epoxides or species arising from them. Moreover, further metabolism by epoxide hydratase does not lead to products contributing to the mutagenicity observed with the tester strain used. Finally, the epoxides relevant for the observed mutagenicity are substrates for epoxide hydratase; indeed, modest amounts of the pure enzyme can prevent the mutagenic effect. Prevention De La Mutagenicite Induite Par Le Benzo(A)Pyrene Au Moyen De L'epoxyde Hydratase Homogene Le benzo(a)pyrene et le benz(a)anthracene qui, contrairement aux epoxydes de la region K, le benzo(a)pyrene 4,5-oxyde et le benz(a)anthracene 5,6-oxyde, ne sont pas mutagenes pour Salmonella typhimurium TA 1537 en l'absence de preparations enzymatiques de mammiferes, ont ete actives par des microsomes hepatiques de souris C3H, qui n'ont recu aucun traitement prealable; devenus mutagenes, ils ont redonne a cette souche une prototrophie pour l'histidine. L'addition d'inhibiteurs de l'epoxyde hydratase accroǐt fortement cette mutagenicite et l'addition de cette enzyme pure la fait diminuer de plus de 95% et la ramene a un niveau correspondant a celui des mutations spontanees observees en l'absence de mutagene. Cela demontre que la sequence metabolique responsable de la mutagenicite des deux hydrocarbures polycycliques observee dans ce systeme prend la forme d'une sequence d'epoxydation et que les metabolites en cause sont les epoxydes ou des especes qui en derivent. De plus, le metabolisme complementaire auquel participe l'epoxyde hydratase n'aboutit pas a des produits contribuant a la mutagenicite observee avec la souche utilisee Enfin, les epoxydes responsables de cette mutagenicite sont des substrats pour l'epoxyde hydratase, et de faibles quantites de l'enzyme pure peuvent empěcher l'effet mutagene.