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Mechanismen und klinischer Stellenwert der Nitrattoleranz. Diversität und Nebenwirkungen organischer Nitrate

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Die wichtigste Beobachtung der letzten Jahre war, dass es sich bei den organischen Nitraten uberraschenderweise um eine heterogene Gruppe von Vasodilatantien handelt, denen gemeinsam ist, dass sie die losliche GC und die cGMP-abhangige Kinase aktivieren konnen. Alle klinisch wichtigen organischen Nitrate (GTN, ISDN und ISMN) auser dem PETN induzieren eine Toleranzentwicklung und eine endotheliale Dysfunktion bei chronischer Gabe. Aktuelle Arbeiten konnten insbesondere nach Gabe von GTN einen neuen Toleranz-Mechanismen identifizieren, der aus der Hemmung des Nitrat-bioaktivierenden Enzyms, der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) sowie die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (RONS) in Mitochondrien besteht, die wiederum die Bioaktivierung des GTN hemmen. Damit konnten erstmals die beiden nun schon klassischen Konzepte der Nitrattoleranz, erhohter oxidativer Stress und verminderte GTN-Biotransformation, in ein Konzept ubergefuhrt werden. Aktuelle tierexperimentelle und humane Studien legen nahe, dass die organischen Nitrate nicht als einheitliche homogene Gruppe anzusehen sind, sondern eine beachtliche Diversitat hinsichtlich Induktion der Gefasdysfunktion und insbesondere in der Fahigkeit, oxidativen Stress in den Gefasen zu induzieren, zeigen. In der Vergangenheit wurde versucht, die Nitratwirkung vor allem durch das so genannte “Nitrat-freie Intervall” zu erhalten, mit dem Nachteil des Stopps einer wichtigen antiischamischen Therapie. Momentan stellt das PETN, insbesondere mit seiner Fahigkeit, antioxidativ wirksame Enzymsysteme hochzuregulieren, das Nitrat der Wahl dar. Die klinische Wirksamkeit muss jedoch erst in grosen “Multicenter-Trials” bei Patienten mit Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie sowie bei Patienten mit stabiler KHK untersucht werden.