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P259 Identification de nouveaux antagonistes des récepteurs aux endocannabinoïdes à action périphérique susceptibles d’améliorer les paramètres glucido-lipidiques chez la souris obèse

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Introduction Le systeme endocannabinoide (SEC) est une cible therapeutique potentielle pour lutter contre l’obesite. Ainsi, le Rimonabant®, un antagoniste des recepteurs aux endocannabinoides 1 (CB1R) diminue la masse corporelle et ameliore les parametres glucido-lipidiques de patients obeses. Neanmoins, ce medicament a ete retire du marche suite a des effets centraux induisant des troubles neuropsychiatriques. L’objectif de cette etude est d’identifier des analogues du Rimonabant® a action peripherique susceptibles d’avoir des effets benefiques sur le metabolisme glucido-lipidique de la souris. Materiels et methodes Des analogues du Rimonabant® ne passant pas la barriere hemato-encephalique ont ete selectionnes dans une chimiotheque a l’aide d’un modele predictif QSAR. La capacite des molecules candidates a moduler l’activite du SEC et a exercer des effets sur le metabolisme glucido-lipidique a ete testee chez la souris par des approches in vivo et in vitro. Resultats Sur huit molecules selectionnees (M1-M8), trois molecules (M2, M5 et M6) ont exerce un effet sur l’expression du gene CB1R dans des explants de foie de souris obese. L’administration intra-peritoneale aigue de M2, M5 et M6 a induit une amelioration de la tolerance au glucose (OGTT) chez des souris controles. Les tests repetes chez la souris CB1R-/- ont suggere que seule M6 a une action dependante du CB1R. Parallelement, l’etude des interactions ligandrecepteur basee sur la mesure des variations intracellulaires d’AMPc dans des cellules transfectees par CB1R a montre que M6 exerce un effet agoniste inverse sur le recepteur. Enfin, l’administration chronique de M6 a des souris obeses a induit une amelioration de la tolerance au glucose et de la sensibilite a l’insuline independamment d’une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel. Conclusion En conclusion, nos resultats montrent des effets favorables de l’analogue du Rimonabant® M6 (JM00266) sur le metabolisme glucidolipidique de souris obeses et confortent l’hypothese selon laquelle l’inactivation ciblee du SEC peripherique constitue une strategie therapeutique contre les desordres lies a l’obesite.