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Perlecan-Induced Suppression of Smooth Muscle Cell Proliferation Is Mediated Through Increased Activity of the Tumor Suppressor PTEN
2004
We were interested in the elucidation of the interaction between the heparan sulfate proteoglycan, perlecan, and PTEN in the regulation of vascular smooth muscle cell (SMC) growth. We verified serum-stimulated DNA synthesis, and Akt and FAK phosphorylation were significantly reduced in SMCs overexpressing wild-type PTEN. Our previous studies showed perlecan is a potent inhibitor of serum-stimulated SMC growth. We report in the present study, compared with SMCs plated on fibronectin, serum-stimulated SMCs plated on perlecan exhibited increased PTEN activity, decreased FAK and Akt activities, and high levels of p27, consistent with SMC growth arrest. Adenoviral-mediated overexpression of cons…
Discrepancies Between Nitroglycerin and NO-Releasing Drugs on Mitochondrial Oxygen Consumption, Vasoactivity, and the Release of NO
2005
It has been generally acknowledged that the actions of glyceryl trinitrate (GTN) are a result of its bioconversion into NO. However, recent observations have thrown this idea into doubt, with many studies demonstrating that NO is present only when there are high concentrations of GTN. We have explored this discrepancy by developing a new approach that uses confocal microscopy to directly detect NO. Intracellular levels of NO in the rat aortic vascular wall have been compared with those present after incubation with 3 different NO donors (DETA-NO, 3-morpholinosydnonimine, and S -nitroso- N -acetylpenicillamine), endothelial activation with acetylcholine, or administration of GTN. We have al…
Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling To Optimize Lenalidomide Treatment In Multiple Myeloma Patients
2017
En la práctica clínica se ha observado una gran variabilidad en la respuesta terapéutica y tóxica entre los pacientes tratados con lenalidomida a dosis equivalentes. Entre los factores que pueden explicar la distinta respuesta clínica se encuentra la variabilidad inherente a los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos, cuyo análisis y manejo en el paciente constituye un reto para los profesionales sanitarios. El interés por conocer y cuantificar las distintas fuentes de variabilidad en la respuesta farmacológica se fundamenta en la hipótesis de que reducir la variabilidad en la disposición del fármaco en el organismo se traduce en disminuir variabilidad en la respuesta clínica, tanto e…
Determinación de la actuación de los bloqueadores beta adrenérgicos sobre la vasodilatación producida por las catecolaminas en la microcirculación de…
2021
La rosácea es una entidad cuya fisiopatología no es bien conocida, por lo que su tratamiento es inespecífico. Sin embargo, recientes estudios han demostrado que existe una disregulación neurovascular en esta entidad, por ello, existe una necesidad de comprender mucho mejor las vías moleculares que controlan la vasodilatación permanente de los pequeños vasos cutáneos (alrededor de 200 μm) y la inflamación. A modo de resumen, el sistema simpático es el modulador primario de la vasculatura cutánea, con multitud de adrenorreceptores identificados que incluyen los α1, α2, β1y β2. La disregulación del sistema nervioso simpático en la rosácea ha tenido una considerable atención, como la modulación…
Simulación de estudios de bioequivalencia: Sensibilidad de los analitos en fármacos con farmacocinética similar al ácido acetilsalicílico y a la cafe…
2015
En los estudios de bioequivalencia se comparan las curvas de concentraciones plasmáticas-tiempo de un grupo de voluntarios a los que se les ha administrado el medicamento de referencia y el medicamento problema. Esa comparación se realiza evaluando la velocidad y magnitud de absorción del medicamento problema, con respecto al de referencia. Por ello, los parámetros analizados son el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y la concentración plasmática máxima (Cmax) (EMA, 2010). La EMA y la FDA (EMA, 2010; FDA, 2001, 2003) establecen que el intervalo de confianza del 90%, para la relación (test/referencia) de las medias geométricas poblacionales de los parámetros AUC y Cmax, debe …
Implicación de las mucinas 1 y 4 en el asma y la polipósis nasal resistentes a corticoides
2017
El Asma y la Poliposis Nasal son enfermedades inflamatorias crónicas que implican acciones del epitelio respiratorio y el sistema inmune, causando la obstrucción de las vías aéreas. Actualmente los corticoides son el tratamiento de primera línea para estas enfermedades. Sin embargo, existen pacientes insensibles a los efectos anti-inflamatorios de los corticoides, que suelen determinarse si tras 2 semanas de tratamiento no se ha observado mejora clínica. Estos pacientes suelen presentar un perfil clínico más severo debido a la ineficacia del tratamiento. Las mucinas MUC1 y MUC4 son proteínas de membrana cuya expresión parece estar modulada por el uso de estos fármacos y que poseen capacidad…
Efecto de las ciclooxigenasas en la biodisponibilidad del óxido nítrico en la respuesta vascular al tromboxano A2 en un modelo murino de envejecimien…
2018
El envejecimiento y la pérdida de los estrógenos durante la menopausia se asocian a una menor biodisponibilidad del NO, un aumento de los niveles de O2- vascular y un incremento de sustancias contráctiles, entre ellas el TXA2. Queda por determinar si los efectos deletéreos vasculares inducidos por el TXA2 durante el envejecimiento median una disminución en la biodisponibilidad de NO y un aumento en la producción de O2- y si están modulados por estrógenos. Para ello, se validó un modelo de envejecimiento vascular en ratonas con senescencia acelerada (SAM), con ratonas de la cepa SAMP8 con predisposición a la senescencia acelerada y ratonas SAMR1, con resistencia al desarrollo de senescencia …
Papel de las Membranas Asociadas a Retículo Endoplasmático y Mitocondria (MAMs) en la fisiopatología celular de la Ataxia de Friedreich y su relevanc…
2022
Calcium (Ca2+) is involved in different cellular functions and signaling pathways, mediating between extracellular and intracellular signals. MAMs (Endoplasmic reticulum-mitochondria associated membranes) are specific close appositions formed by the physical interaction of the ER and the mitochondria, thus regulating the main intracellular Ca2+ flux by means of the communication between the two compartments. This is fundamental to maintain cell function and so it has been proposed as a common mechanism in neurodegeneration. Friedreich's Ataxia (FRDA) is an autosomal recessive neurodegenerative disorder in which patients show reduced levels of frataxin (FXN), a protein fundamentally associat…
Monitorización e individualización posológica de glucocerebrosidasa en pacientes con enfermedad de Gaucher Tipo I
2018
La enfermedad de Gaucher tipo I (EG1) es una enfermedad de depósito lisosomal causada por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, cuyo tratamiento consiste en la reposición mediante la administración exógena de la enzima deficiente, denominada terapia enzimática sustitutiva(TES). Actualmente, existe una gran controversia y una elevada variabilidad en la dosificación de la TES y en los regímenes utilizados en la práctica clínica debido a la amplia variabilidad observada en la respuesta a la TES; además las modificaciones de dosis para objetivar respuesta al tratamiento se alargan entre 12-24 meses, en una terapia con un elevado impacto económico al sistema nacional de salud. Sin emb…
Estudio de interacciones farmacocinéticas del efavirenz con fármacos metabolizados por el CYP450: sertralina, nortriptilina y rifampicina.
2014
En este trabajo se han estudiado las interacciones farmacocinéticas del efavirenz (EFV) con tres fármacos metabolizados por el citocromo P450 (sertralina (SRT), nortriptilina (NT) y rifampicina (RFP)), utilizando la rata como animal de experimentación. El EFV se administró por vía intraduodenal (dosis = 10 mg) y los otros fármacos se administraron por vía intraduodenal (SRT y NT) o por vía oral (RFP). La coadministración de EFV y SRT (dosis de 5 mg y 10 mg) dio lugar a niveles plasmáticos de EFV mayores que los obtenidos en el grupo de control (animales administrados solo con EFV). Cuando se administró la dosis de 10 mg de SRT, se obtuvo un incremento estadísticamente significativo en los v…