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Traitement innovant des malformations artério-veineuses multiples associées à PTEN par l’alpélisib

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Introduction Le syndrome des hamartomes et tumeurs lie a PTEN (PHTS) comporte parfois des malformations arterio-veineuses (MAV) pour lesquelles les options therapeutiques telles que l’embolisation ou la resection chirurgicale sont limitees. Le developpement en cancerologie d’inhibiteurs de la voie PI3K-AKT-MTOR permet d’escompter leur repositionnement comme medicaments cibles sur l’anomalie genetique. Nous rapportons la premiere observation de reponse a un traitement par alpelisib (BYL719), inhibiteur specifique de la sous-unite alpha de la PI3-kinase. Observations Un patient de 27 ans etait suivi depuis l’âge de 16 ans pour des MAV des parties molles du membre inferieur gauche, a l’origine d’une hemarthrose du genou en 2009, paravertebrales gauches T3-T4, et pelvienne, a l’origine d’une varicocele, d’une hydrocele et de thromboses fessieres. Elles ont ete regulierement embolisees jusqu’a l’âge de 23 ans. Un carcinome renal a cellules claires, decouvert sur l’imagerie, avait ete traite par nephrectomie droite a 17 ans. Une macrocrânie et une pigmentation genitale avaient fait rechercher et identifier une mutation germinale faux-sens de PTEN. Ces MAV multiples au stade III de Schobinger etaient principalement compliquees d’un hyperdebit cardiaque sans decompensation mais avec un index cardiaque (IC) a 5,7 L/min/m2 a l’âge de 21 ans (risque de passage au stade IV), motivant l’introduction d’un traitement par sirolimus 1 mg/j, interrompu apres 7 mois puis repris a 2 mg/j, et a nouveau interrompu en l’absence de reduction de l’IC. Apres obtention d’une autorisation temporaire d’utilisation nominative par l’ANSM, l’introduction de l’aleelisib a 150 mg/j a ete suivie d’une stabilite des MAV sans reduction de leur debit, d’une regression des douleurs et surtout d’une reduction de 40 % de l’IC, passant de 6,6 L/min/m2 a 4,0 L/min/m2 en 3 mois, se maintenant apres 6 mois de traitement. Discussion Bien que l’alpelisib ait ete exclusivement reserve jusqu’ici aux patients atteints de cancer du sein ou de syndromes hypertrophiques du spectre PROS et porteurs de mutations activatrices de PIK3CA, notre observation suggere qu’il puisse aussi exister une reponse des MAV chez des patients porteurs de mutations inactivatrices de PTEN, suppresseur de tumeur regulant la voie PI3K-AKT-MTOR. L’amelioration observee de l’IC nous semble attribuable a l’alpelisib, en l’absence de reponse anterieure aux autres traitements. Il s’agit donc d’une nouvelle option therapeutique medicamenteuse adaptee aux resultats de l’analyse genetique, de la meme maniere que des MAV liees a des mutations en mosaique de la voie RAS-MAPK ont repondu a des inhibiteurs de MEK. Cette observation illustre l’interet d’une demarche dite de « medecine personnalisee », ciblee sur l’identification d’une affection predisposante et l’analyse genetique, pour le traitement des malformations arterio-veineuses, qui restent toutefois un defi therapeutique.