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Pourquoi et comment rechercher les anomalies chromosomiques et les mutations ponctuelles post-zygotiques dans les dyschromies cutanées en mosaïque

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Introduction La determination de l’etiologie genetique des anomalies de la pigmentation cutanee en mosaique est un enjeu a double titre: d’une part, elle necessite des methodes adaptees a la detection de variations genetiques a faible taux et confinees au tissu atteint, et d’autre part elle est un element d’orientation determinant pour la prise en charge des patients (mise en evidence d’une cible therapeutique, etablissement de la strategie de surveillance, conseil genetique). Le sequencage d’exome (ES) est en 2019 la methode de reference pour la detection des mutations ponctuelles post-zygotiques (mSNV), mais la detection d’anomalies chromosomiques en mosaique (mCNV) repose habituellement sur la CGH-array ou le caryotype, difficilement realisables en routine a partir d’une biopsie de peau sans culture. Nous avons developpe une strategie utilisant les donnees d’ES permettant la detection des mSNV et des mCNV, afin d’eviter la multiplication des prelevements invasifs et des examens couteux, et d’ameliorer le rendement diagnostic et la prise en charge de ces patients. Materiel et methodes Au sein de notre cohorte de 128 patients avec anomalie pigmentaire, nous avons analyse par ES 56 patients, pour lesquels les explorations chromosomiques (caryotypes sur sang ou sur fibroblastes cultives, ou CGH-array) etaient demeurees negatives. A l’aide d’un algorithme mis au point au sein de l’equipe, nous avons recherche systematiquement, sur les donnees d’ES en trio (peau + sang des parents), les mutations ponctuelles en mosaique, les variations de nombre de copie chromosomique, les disomies et les triploidies. Resultats Nous avons detecte des mCNV chez 17 patients (30 % de la cohorte: 5 trisomies, 6 tetrasomies, 2 monosomies et 4 triploidies), et des mSNV chez 12 (21 %, dans 6 genes differents). Parmi ces patients, l’identification de la cause genetique permet d’envisager une adaptation therapeutique pour 28 %, de mettre en evidence un risque familial de recurrence pour 25 %, ou d’hypofertilite pour 75 % (mutation presumee letale a l’etat constitutionnel). Des variations entrainant egalement un risque tumoral eleve, necessitant une surveillance adaptee, ont ete identifiees chez 2 patients. Conclusion Nous avons confirme par une methode originale et sensible la frequence des remaniements chromosomiques en mosaique associes aux anomalies de la pigmentation cutanee. Nous apportons la preuve de concept que l’ES a visee diagnostique permet la detection des mSNV et mCNV en un seul examen, a partir d’un seul prelevement, ameliorant significativement le rendement diagnostique. Face a l’errance diagnostique qui affecte souvent ces patients porteurs de maladies rares et complexes, la generalisation de cette approche devrait permettre l’amelioration de leur prise en charge.