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Das Überlesen von Nonsense-Mutationen

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Zusammenfassung Nonsense-Mutationen weisen eine Inzidenz von etwa 12 % bezogen auf alle krankheitsverursachenden Mutationen auf. Eine ähnliche Rate gilt für Netzhauterkrankungen. Ein speziell auf diesen Mutationstyp ausgerichteter Therapieansatz könnte somit praktikabel und ökonomisch im Sinne einer Therapie „eine für viele“ sein. Nonsense-Mutationen führen zu vorzeitigen Terminationscodons (PTCs), wodurch die Degradation der mRNA über den „nonsense-mediated decay“ (NMD) induziert werden kann oder die Translation am PTC endet und ein verkürztes, zumeist nicht mehr funktionelles Protein synthetisiert wird. Ein pharmakogenetischer Ansatz induziert das Überlesen („read-through“) von PTCs und erlaubt somit die Synthese von vollständigen Proteinen. Die hierbei eingesetzten Wirkstoffe werden als TRIDs („translational read-through inducing drugs“) bezeichnet. Die ersten identifizierten TRIDs gehören zur Klasse der Aminoglykosidantibiotika. Modernere TRIDs sind Amlexanox, Ataluren und Derivate von Aminoglykosidantibiotika. Während Aminoglykoside eine hohe Oto‑, Nephro- und Retinotoxizität aufweisen, zeichnen sich die modernen TRIDs durch eine verbesserte Verträglichkeit aus. Eine Vielzahl von präklinischen Studien belegt die Überlese-Effizienz von TRIDs bei Nonsense-Mutationen und zeigt die Funktionalität der wiederhergestellten Proteine in Zellkultur, Tiermodellen und patientenspezifischen Zellen. Für die Therapie von Netzhauterkrankungen werden systemische und lokale Applikationen evaluiert. Patientenspezifische Zellen stellen ein personalisiertes Screeningmodell für die Identifizierung eines wirksamen TRID dar. Der pharmakogenetische Überlese-Ansatz könnte in Zukunft für jeden Patienten, dessen Netzhauterkrankung durch eine Nonsense-Mutation verursacht wird, eine personalisierte Therapie erlauben.