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RESEARCH PRODUCT

Vergleichende Untersuchungen �ber die Wirkung verschiedener Digitoxigeninderivate auf die Kontraktionskraft und den Ca-Austausch isolierter Meerschweinchenvorh�fe

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An isolierten, elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhofen wurde das Verhalten der Kontraktionskraft und des cellularen Ca-Haushaltesunter dem Einflus von Digitoxigenin, Dihydrodigitoxigenin und 3α-Digitoxigenin uber einen weiten Dosierungsbereich vergleichend untersucht. Diese Substanzen zeigten betrachtliche Unterschiede in der Intensitat ihrer positiv inotropen und kontrakturerzeugenden Wirkung. Im positiv inotropen Dosierungsbereich verhielten sich die aquieffektiven Konzentrationen von Digitoxigenin, Dihydrodigitoxigenin und 3α-Digitoxigenin etwa wie 1:20:70. Bei der Messung des transmembranen Ca-Austausches mit 47Ca ergab sich unter Kontrollbedingungen eine nur partielle Markierbarkeit des myokardialen Ca. Die intracellulare Ca-Konzentration betrug 5,2 ± 0,1 mAq/l Intracellularraum, das Maximum der radioaktiven Markierung war bereits innerhalb 30–60 min erreicht. Unter dem Einflus therapeutischer (= positiv inotrop wirkender) Konzentrationen dieser Substanzen kam es zu einer dosisabhangigen Mehraufnahme von 47Ca in die Meerschweinchenvorhofe bei unverandertem intracellularen Ca-Gehalt, d.h. die Markierbarkeit des cellularen Ca wurde erhoht. Diese Zunahme der austauschbaren Ca-Fraktion im Herzmuskel zeigte fur alle untersuchten Substanzen uber den gesamten therapeutischen Dosierungsbereich eine deutliche Korrelation zu dem jeweiligen Grad der positiv inotropen Wirkung. Toxische (= kontrakturerzeugende) Konzentrationen der untersuchten Substanzen fuhrten zu einer noch starkeren 47Ca-Mehraufnahme, allerdings wurde hierbei auch die intracellulare Ca-Konzentration deutlich gesteigert (im Mittel auf 7,0 ± 0,4 mAq/l Intracellularraum). Die 47Ca-Abgabe war unter diesen Bedingungen betrachtlich reduziert. Auf Grund der engen Beziehungen zwischen der Wirkung der untersuchten Substanzen auf die Kontraktionskraft und auf den Ca-Haushalt von Herzmuskelgewebe wird angenommen, das die entscheidende Wirkung der Herzglykoside auf cellularer Basis in einer Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen den verschiedenen intracellularen Ca-Fraktionen zugunsten des myoplasmatischen (weitgehend ionisierten) Ca zu sehen ist. Bei toxischen Konzentrationen erfolgt zusatzlich uber eine Hemmung des Ca-Auswartstransportes eine extreme Steigerung der intracellularen Konzentration an biologisch aktivem Ca, so das eine Kontraktur resultiert. Die Moglichkeiten des Eingriffes der Herzglykoside am intracellularen Ca-Umsatz werden im Zusammenhang mit neueren Erkenntnissen uber die Rolle des Ca bei der intracellularen Erregungsausbreitung im Muskelgewebe diskutiert.