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Mutations activatrices de GNA11 et GNAQ en mosaïque dans les phacomatoses pigmento-vasculaires et les taches mongoliques étendues

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Introduction Les taches mongoliques, correspondant a une melanocytose dermique, sont frequentes a la naissance mais generalement transitoires. Elles peuvent parfois persister isolement ou en association a des angiomes plans dans les phacomatoses pigmento-vasculaires (types cesioflammea et cesiomarmorata), affections ou nous avons identifie des mutations en mosaique de deux genes de proteines G. Materiel et methodes Huit patients atteints de divers types de phacomatose pigmento-vasculaire et trois presentant une melanocytose dermique persistante etendue ont ete etudies par sequencage cible des genes GNAQ et GNA11 sur ADN de biopsie de peau pigmentee, d’angiome plan, de sang, ou dans un cas de tissu oculaire. Tous les patients presentaient a la fois des taches mongoliques ou des taches cafe-au-lait et des angiomes plans, des naevus anemiques ou une cutis marmorata. Certains d’entre eux avaient des manifestations associees neurologiques (epilepsie), oculaires (melanocytose, glaucome) ou une hypertrophie localisee. Afin de confirmer le role pathogene des mutations GNA11 identifiees, elles ont ete transfectees dans des cellules HEK293 T pour etudier la phosphorylation des proteines des voies effectrices d’aval, et dans des embryons de poissons-zebres sous controle du promoteur melanocytaire mitfa pour determiner leur phenotype pigmentaire adulte. Resultats Des mutations GNA11 ont ete identifiees chez 4 patients (PPV cesioflammea et cesiomarmorata) toutes sur le codon 183, et des mutations GNAQ chez 4 patients (PPV cesioflammea avec angiome plan etendu fronto-facial et a distance, et melanocytose dermique etendue), sur les codons 183 et 209. Elles etaient trouvees a un taux variable dans les biopsies cutanees, et absentes dans le sang, confirmant leur survenue post-zygotique. Dans les cellules HEK293 T, la transfection des mutations GNA11R183C et GNA11Q209L augmentaient a des degres differents la phosphorylation des proteines JNK et p38. Les poissons-zebres transfectes avec GNA11R183C developpaient systematiquement une pigmentation melanique dermique. Discussion Des mutations GNAQ identiques ont initialement rapportees dans le syndrome de Sturge-Weber. Des mutations GNA11 n’ont precedemment ete rapportees que dans des melanomes uveaux et des naevus bleus, beaucoup plus frequemment sur le codon 209 que sur le codon 183. Ces mutations ne sont pas trouvees dans le sang ni dans la peau normale, la mosaique etant limitee aux regions atteintes. La mutation survient probablement dans une cellule progenitrice se differenciant ensuite en lignees vasculaire et melanocytaire. Conclusion Nos resultats etendent le spectre des dermatoses vasculaires ou pigmentaires liees a des mutations en mosaique de proteines G, au meme titre que le syndrome de Sturge-Weber (GNAQ) ou de McCune-Albright (GNAS).